Springen naar inhoud

Heterocyclische amine


  • Log in om te kunnen reageren

#1

bteunissen

    bteunissen


  • >1k berichten
  • 1122 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 14 november 2007 - 16:28

Hallo,

Ook een keer een vraagje van mijn kant…
Ik doe onderzoek naar een heterocyclische amine die gevormd wordt in eiwitrijk voedsel tijdens Maillard reacties. Het gaat om 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine oftewel PhIP. Afhankelijk van de reactie tussen een reducerend suiker met fenylalanine of tyrosine vormt zich respectievelijk PhIP of 4´-OH-PhIP (zie figuur).

Volgens de literatuur wordt PhIP gemetaboliseerd tot o.a. N2-OH-PhIP. Deze kan op zijn beurt weer worden omgezet in een sulfonyl ester welke mutageen/carcinogeen is.

De 4´-OH-PhIP zou o.a gemetaboliseerd worden tot PhIP-4´-sulfaat welke erg polair is en dus gemakkelijk via de urine het lichaam kan verlaten.

Het probleem is dat er vaak over deze metabolieten geschreven wordt maar dat er geen structuurformules bij staan. Als ik zelf logisch beredeneer hoe PhIP-4´-sulfaat en de sulfonyl ester van PhIP er uit zouden moeten zien dan kom ik op een soortgelijk molecuul waarbij het verschil slechts zit in de positie van `HSO4´ (aan een koolstof of aan een stikstof atoom). Ik kan mij moeilijk voorstellen dat deze structuurformules juist zijn aangezien de PhIP-4´sulfaat een detoxificatieproduct zou moeten zijn die gemakkelijk via de urine uitgescheiden wordt terwijl de sulfonyl ester juist reactief is met DNA.

Kan iemand mij vertellen in hoeverre de getekende structuurformules juist zijn en/of wat het verschil is tussen PhIP-4´sulfaat en de sulfonyl ester?

Bas


Geplaatste afbeelding

Veranderd door bteunissen, 14 november 2007 - 16:29


Dit forum kan gratis blijven vanwege banners als deze. Door te registeren zal de onderstaande banner overigens verdwijnen.

#2

Napoleon1981

    Napoleon1981


  • >1k berichten
  • 2399 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 14 november 2007 - 20:15

Ik denk dat de sulfonyl groep getekend moet worden als SO2. Zoals jij hem nu hebt getekend is het een sulfonic acid.

Waarschijnlijk zit er een H op de plek waar jij dan de OH groep hebt zitten. Het zwavel atoom is dan zeer positief geladen door de electronegatieve zuurstof atomen die er lading lopen weg te trekken. De zwavel wordt dus een goede elektrofiel en kan kennelijk een DNA bouwsteen aanvallen en een R-O-SO2-Rdna binding vormen. Volg je me nog? Ik twijvel wel over het feit of het nu R-SO2-Rdna of R-O-SO2-Rdna wordt. Een -N-O-SO2-Rdna lijkt me niet erg stabiel.

Edit: nu ik er langer over nadenk zit het denk ik zo.

Je N2-OH groep verandert in een N2-S02H groep. Die groep is hardstikke reactief en verklaart waarom het DNA aanvalt.

De sulfaat ben ik vrij zeker van dat het de OH vervangt door een SO4- groep. Acetominophen doet dit ook. Je kunt het ook geprotoneerd schrijven maar de pKa van dit spul is zo laag -2 ofzo dat het altijd gedeproteerd is. Dus je rechter structuur lijkt me juist.

Veranderd door Napoleon1981, 14 november 2007 - 20:49


#3

bteunissen

    bteunissen


  • >1k berichten
  • 1122 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 10:43

Je N2-OH groep verandert in een N2-S02H groep. Die groep is hardstikke reactief en verklaart waarom het DNA aanvalt.

Betekent dit dat de hydroxygroep gesubstitueerd wordt door de S02H groep? Zoals hieronder getekent.

Geplaatste afbeelding

Is dat logisch, een dergelijke substitutie?

Bedankt voor de hulp iig! Deze organische kennis heb je vast niet van Heijne..... :)

#4

Napoleon1981

    Napoleon1981


  • >1k berichten
  • 2399 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 16:04

Ja ik vind die substitutie zelf ook niet logisch. De naam voor die verbinding zou trouwens ook dan een sulfonamide zijn. Maar het moet iets in dit straatje zijn. Sulfonicacids zijn niet reactief in biologische milieus bij mijn weten. Het wordt ook veel als ionpair reagens gebruikt in ionpair chromatografie.

Heb je een link van de publicatie waar dit in staat?

En nee deze organische kennis komt niet bij heijne vandaan idd :D.

Ja je plaatje was inderdaad waar ik op doelde. Ik zal mjin prof eens vragen..... Die weet dit gegarandeerd.

Veranderd door Napoleon1981, 16 november 2007 - 16:07


#5

bteunissen

    bteunissen


  • >1k berichten
  • 1122 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 17:37

Ik heb het idee dat de manier waarop de structuur nu getekent is het geen ester meer is, toch?
Ik zal maandag een link sturen van een artikel. Het 'vreemde' is dat in heel veel artikelen over PhIP beschreven wordt wat de bekende metabolieten zijn van PhIP waarbij de bekende detoxificatie metabolieten (gehydroxyleerd en geglucuronideerd PhIP) getekent worden maar de esters niet. De esters zijn O-acetyl, O-Sulfonyl en O-Fosfatyl esters (volgens de literatuur dan).

Bas

#6

Napoleon1981

    Napoleon1981


  • >1k berichten
  • 2399 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 18:36

Ja ik ben het helemaal met je eens. Maargoed hier heb je wat naamgevingen:

http://cache.eb.com/...34&rendTypeId=4

Die sulfonylhalides zie je vaak in organische chemie als reactive groepen. Hier kom ik dan ook vandaan als jij het hebt over een sulfonylgroep en carcinogene eigenschappen. Die halogeen zit er natuurlijk dan niet op in het geval wat jij beschrijft.

#7

Napoleon1981

    Napoleon1981


  • >1k berichten
  • 2399 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 18:59

Wat chemisch gezien het meeste hout snijdt is dat je inderdaad die SO4 groep eerst krijgt. Misschien dat je dan via een intramoleculaire reactie de sulfonyl ester genereerd.

Geplaatste afbeelding

Wat vindt je hiervan? Die substitutie waar ik het over had en een SO2H groep gaan er niet zo in bij mij. Ik geloof niet dat het lichaam dat genereerd, en een SO2H groep zou gewoon aangevallen worden door water heb ik idee. Dit is het beste wat ik op dit moment kan bedenken..... Ik vind mijn mechanisme om water te verliezen van die sulfonic acid niet echt geweldig maarja...

Die onderste structuur is inderdaad reactief en zou best wel eens een DNA bouwsteen aan kunnen vallen. Je kunt nu elektronen pushen vanaf de pyridine tot aan de de ring die we net gegenereerd hebben.

Veranderd door Napoleon1981, 16 november 2007 - 19:09


#8

bteunissen

    bteunissen


  • >1k berichten
  • 1122 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 19:30

Dit ziet er erg exotisch uit :) Ik vraag mij af of een dergelijke omlegging in 2 stappen in vivo daadwerkelijk gebeurt. Het zal dan waarschijnlijk een evenwicht zijn die heel erg naar de kant van de N-sulfaat ligt?

Ik ben benieuwd of deze ester(s) in weefsel waar zijn te nemen. De concentratie zal waarschijnlijk erg laag zijn, waarbij ook komt dat het erg reactief is. De gehydroxyleerde en geglucuronideerde + sulfaat metabolieten zijn duidelijk te meten. Nu nog de esters...

Bedankt voor de link!

#9

Napoleon1981

    Napoleon1981


  • >1k berichten
  • 2399 berichten
  • Ervaren gebruiker

Geplaatst op 16 november 2007 - 20:20

Ja ik betwijvel of het mechanisme wat ik uitgetekend heb klopt. Het vertrekken van water op deze manier, lukt niet in een biologisch sample. Misschien dat OH- de leaving group is, maar ook dat is geen bijster goede leaving groep. Ik zie deze reactie in vitro niet eens snel gebeuren, maargoed in vivo heb je misschien wat hulp van een enzym of wat dan ook. De ring met een N-S-O zie je in verschillende antibacteriele reagentia. De structuur die ik getekend heb met N-S-O-N is niet bekend in scifinder. Er gaan zat dingen ook in vivo in meerdere stappen. De 2e stap die ik getekend heb is gewoon een resonantie structuur in combinatie met het verliezen van een proton. Dit is slechts een zeer kleine selectie van alles wat hier mogelijk is. Ik ken de pKa van deze imidazole niet. Die kan wel eens heel anders zijn dan die van een "normale" imidazole.

Er moet ergens wel een publicatie over deze sulfonyl esters rondzweven is mijn vermoeden als iemand claimed dat ze gevormd worden. Het aantonen van deze reactie zal inderdaad niet makkelijk met een massa spectrometer. Je zal een -18dalton peak zien, wat een dehydratie is. Eigenlijk wil je dan ook nog wel structureel bewijs in de vorm van een NMR ofzo hebben.

Veranderd door Napoleon1981, 16 november 2007 - 20:38






0 gebruiker(s) lezen dit onderwerp

0 leden, 0 bezoekers, 0 anonieme gebruikers

Ook adverteren op onze website? Lees hier meer!

Gesponsorde vacatures

Vacatures