Wetenschapsforum

Onderzoekers hebben het genetisch mechanisme ontdekt dat het uiterst zeldzame ‘Thrombocytopenia with Absent Radius (TAR)’ syndroom veroorzaakt. Patiënten die aan dit syndroom lijden, worden geboren met skeletafwijkingen zoals een onderontwikkelde tot ontbrekende voorarm of zelfs volledige arm. Verder kampen de patiënten met een belangrijk tekort aan bloedplaatjes waardoor bloedingsproblemen optreden. Deze nieuwe ontdekking maakt niet alleen eenvoudige genetische diagnostiek mogelijk, maar ook genetisch advies met eventueel prenatale diagnostiek voor aangetaste families.


Het TAR syndroom werd voor het eerst beschreven in 1956 als een zeer typische en herkenbare ziekte en het duurde meer dan 50 jaar om de genetische oorzaak ervan te vinden. Het onderzoeksteam gebruikte de recente genoom sequentie analyse voor het identificeren van het gen dat het TAR-syndroom veroorzaakt. De onderzoekers vonden een uniek overervingsmechanisme: bij vrijwel alle TAR-patiënten ontbreekt er op chromosoom 1 een bepaald stukje van dit chromosoom, microdeletiegenaamd. Dit kan echter de ziekte niet verklaren omdat deze microdeletie telkens bij één van de ouders teruggevonden wordt zonder dat die zelf enig kenmerk van het TAR syndroom vertoont.


Genoom sequentie analyse duidde nu de tweede noodzakelijke factor aan: het gaat om twee verschillende baseparen varianten in het niet coderende gedeelte van het RBM8A gen. Eén van beide varianten is aanwezig in alle TAR patiënten en in de andere ouder die geen drager is van de microdeletie op chromosoom 1. Deze varianten die gelegen zijn in de promotor en in een intron zijn zeldzame mutaties die een belangrijk effect hebben op de expressie van dit RBM8A gen. Zowel de mutatie in de promoter als die in het intron is geassocieerd met een lage expressie van Y14, het eiwit dat gecodeerd wordt door het RBM8A gen. De onderzoekers stelden vast dat lage Y14 eiwit waarden verantwoordelijk zijn voor een specifiek defect in de vorming van bloedplaatjes maar geen effect hadden op andere bloedcellen.


Y14 maakt deel uit van het zogenaamde ‘Exon Junction Complex (EJC)’ dat een rol speelt in de vorming van de boodschappers die de eiwitproductie regelen. Het is voor de eerste maal dat een ziekte gerelateerd wordt aan stoornissen in deze moleculen.


Bron:

Katholieke Universiteit Leuven


Wetenschappelijke publicatie:

Cornelis A Albers, et al.: Compound inheritance of a low-frequency regulatory SNP and a rare null mutation in exon-junction complex subunit RBM8A causes TAR syndrome