Springen naar inhoud

- - - - -

PotentiŽle RNA-therapie tegen Leber congenitale amaurosis


  • Log in om te kunnen reageren

#1

Beresteyn

    Beresteyn


  • >250 berichten
  • 832 berichten
  • VIP

Geplaatst op 14 september 2018 - 23:55

Leber congenitale amaurosis (LCA) is een zeldzame, erfelijke oogziekte die vrijwel direct na geboorte optreedt. De ziekte wordt veroorzaakt door abnormale ontwikkeling van fotoreceptorcellen, een speciaal type zenuwcel dat aanwezig is in het netvlies. Normaal gesproken zorgen deze cellen voor het omzetten van licht in zenuwimpulsen. Momenteel zijn er 19 genen geïdentificeerd die ieder overeenkomen met een bepaald type LCA. Eén van die genen, CEP290, komt overeen met LCA type 10 (LCA10). Mutaties in dit gen kunnen leiden tot (zeer) slechte visie en blindheid. Momenteel is er geen behandeling beschikbaar tegen deze ziekte. ProQR, een biofarmaceutisch bedrijf uit Leiden dat zich specifiek richt op zeldzame ziekten, presenteerde onlangs veelbelovende tussentijdse resultaten uit hun clinical trial voor een potentieel medicijn tegen deze ziekte. 

 

Intermezzo: wat is transcriptie en translatie?

Eerst is het van belang dat we snappen wat transcriptie en translatie is. Transcriptie is het aflezen van DNA. DNA bestaat grofweg uit vier nucleobasen: adenine, thymine, guanine en cytosine. Het aflezen van DNA gebeurt stapsgewijs in groepjes van drie nucleobasen per keer. Dit betekent dat drie aanliggende nucleobasen worden afgelezen, dit noemen we ook wel een codon. Het DNA bevat signalen wat de ‘belangrijke’ delen zijn en welke delen niet. De belangrijke stukken noemen we exons. Deze worden afgelezen tot het stopcodon is bereikt. De stukken DNA tussen exons worden introns genoemd; deze worden overgeslagen en dus niet gekopieerd tijdens de transcriptie. Zodra de transcriptie is afgelopen, hebben een een streng RNA die bestaat uit alle exons van een gen. Dit noemen we het messenger RNA (mRNA). Vervolgens kan er translatie plaatsvinden, wat inhoudt dat het mRNA vertaald kan worden tot een functioneel eiwit.

 

CEP290 mutatie

Eén van de meest voorkomende mutaties in het CEP290 gen is de c.[2991+1655A>G] mutatie (figuur 1). CEP290 bestaat uit 54 exons. Het einde van exon 26 bevindt zich op codon positie 2991. In het intron (een stuk DNA tussen exons) tussen exon 26 en 27, 1665 posities verder dan codon positie 2991, is een adenine (A) gemuteerd naar een guanine (G). Normaal gesproken worden introns verwijderd na de transcriptie van DNA. Maar door de mutatie ontstaat er een nieuw stopsignaal in het intron, wat ervoor zorgt dat er een pseudo exon (X) ontstaat en het mRNA verstoord wordt. Dit pseudo exon zorgt ervoor dat er bij translatie een incorrect eiwit wordt gevormd.

 

d-661x210.png

Figuur 1. Schematisch overzicht van de meest voorkomende CEP290-mutatie, c.[2991+1665A>G]. Deze mutatie bevindt zich tussen exon 26 en 27 en resulteert in een pseudo exon (X) in het messenger RNA, waardoor er een incorrect eiwit wordt geproduceerd. Dit resulteert in minder en kortere cilia, waardoor het zicht ernstig belemmerd kan worden. Behandeling met QR-110, een antisense-oligonucleotide (AON) kan dit probleem mogelijk verhelpen door het pseudo exon uit te schakelen.

 

​Potentiële RNA therapie kandidaat QR-110

Het potentiële medicijn, tijdelijk genaamd QR-110, maakt gebruik van antisense-oligonucleotides (AON). In normale mensentaal houdt dit in dat er een synthetisch geproduceerde RNA streng wordt geïnjecteerd, wat kan binden aan een specifiek stuk mRNA. QR-110 is zodanig ontwikkeld dat het bindt aan het pseudo exon en zorgt ervoor dat het foute exon uitgeschakeld wordt. Uit een test op humane huidcellen met de c.[2991+1665A>G] mutatie bleek dat het mRNA en de eiwitten weer normaal werden. Dit was de aanleiding om een clinical trial te starten.

 

Tussentijdse resultaten clinical trial hoopvol

In een clinical trial worden onder andere de efficiëntie en veiligheid van potentiële medicijnen getoetst. Een phase 1/2 trial toetst de veiligheid, identificeert bijwerkingen van verschillende doseringen en test de efficiëntie. Door de gecombineerde fases kunnen meerdere aandachtspunten tegelijk worden onderzocht binnen een kortere tijd en behoeft men tevens minder patiënten. QR-110 wordt geïnjecteerd in het glasachtig lichaam van het oog. Patiënten krijgen per kwartaal één injectie gedurende een jaar lang (in totaal vier injecties). Er doen in totaal 12 patiënten mee. Uit de tussentijdse resultaten blijkt dat er snelle en volhardende klinisch significante verbeteringen in visie worden waargenomen in LCA10 patiënten. Daarnaast hebben er tot op heden geen serieuze bijwerkingen opgetreden, wat suggereert dat het middel op korte termijn veilig is. QR-110 zou daarmee de eerste RNA-therapie voor een fotoreceptorziekte kunnen zijn.

 

Importantie

Het belang van een dergelijk medicijn is om een remedie te bieden aan ongeveer 2000 mensen in het Westen met de specifieke c.[2991+1665A>G] mutatie. Aangezien er tot op heden geen behandeling voor bestaat, er geen andere clinical trials lopen voor deze ziekte en omdat de ziekte een ernstige ziektelast van jongs af aan veroorzaakt, heeft QR-110 een fast track designation verkregen van de FDA. Hierdoor kan het potentiële medicijn sneller de trials doorlopen en mogelijk binnen enkele jaren een goedkeuring ontvangen voor klinische toepassing; gemiddeld duurt de ontwikkeling van een medicijn van begin tot eind 10 tot 15 jaar. Indien QR-110 daadwerkelijk voldoende effectief en veilig blijkt, zou het middel al binnen enkele jaren goedkeuring kunnen krijgen - aanzienlijk sneller dan in een normale procedure.

 

Hoe nu verder?

Op dit moment loopt de Phase 1/2 trial nog tot eind december 2018. Dankzij de veelbelovende tussentijdse resultaten is ProQR momenteel in samenspraak met de FDA een Phase 2/3 trial aan het opzetten. Deze zal naar verwachting in het eerste halfjaar van 2019 van start gaan. Daarnaast plant ProQR om deelnemers die de Phase 1/2 trial volledig doorlopen de mogelijkheid te geven om behandeling met QR-110 voort te zetten, oftewel een verlenging van de bestaande Phase 1/2 trial. 

 

RNA therapie: een oplossing voor andere ziekten?

RNA therapie, waaronder deze antisense therapie, zijn veelbelovende therapieën voor de toekomst. Doordat men steeds beter genetische sequenties kan ontrafelen, de causaliteit van genen bij bepaalde ziekten beter in kaart kan brengen (onder andere dankzij de opkomst van big data) en dankzij betere technieken, kunnen op maat gemaakte medicijnen geproduceerd worden. RNA therapie is bovendien specifieker en minder invasief dan de meeste reguliere medicijnen. Echter, RNA is inherent instabiel, potentieel immunogeen en heeft meestal een transportmolecuul nodig om het naar de gewenste locatie te verplaatsen. Mogelijk kan men verschillende vormen van kanker, diabetes of HIV/AIDS (deels) ongedaan maken door het injecteren van een beetje RNA. De tijd zal het leren.

 

Lees hier meer:

"In biotech moet je soms dingen doen waarvan anderen zeggen dat het onmogelijk is."
Henri A. Termeer (1946-2017)


Dit forum kan gratis blijven vanwege banners als deze. Door te registeren zal de onderstaande banner overigens verdwijnen.




0 gebruiker(s) lezen dit onderwerp

0 leden, 0 bezoekers, 0 anonieme gebruikers

Ook adverteren op onze website? Lees hier meer!

Gesponsorde vacatures

Vacatures