Koorts

[egos]

Immune sensing of infection begins with the binding of pathogen-associated molecular patterns (for example, lipopolysaccharide ((LPS)), viral RNA, or fungal sugars) to pathogen recognition receptors (PRRs), such as Toll-like receptors (TLs), which are expressed by innate immune cell populations, including macrophages, neutrophils and dendritic cells (DCs) (<a>FIG. 1</a>). Much of our current understanding of the molecular mechanisms underlying fever stems from studies in which rodents were injected with LPS, a component of Gram-negative bacterial cell walls, to model immune-induced thermoregulation. In this model, prostaglandin E2 (PGE2) produced by brain vascular endothelial cells is considered a major pyrogenic mediator of fever.^31–33
 
 Ik concludeer, dat bij infecties een cascade van reacties, die leidt tot het hoger instellen van de normwaarden in het temperatuurcentrum van de hypothalamus, veroorzaakt wordt door endogene pyrogenen (cytokines-interleukines-prostaglandines (m.n PGE2), wanneer het immuunsysteem getriggerd wordt door toxines uit exogene pyrogenen van bacteriën.
 
Als deze conclusie correct is, zit ik nog met een vraag. Hoe virussen een immuun-gemedieerde respons van het immuunsysteem uitlokken. Een virus geeft namelijk geen toxines af. 

[Beresteyn]

Ik zou dezelfde conclusie geformuleerd hebben. 
 
Virussen kunnen herkend worden door receptoren. De bekendste hiervan zijn denk ik de Toll-like receptoren (TLRs). Deze kunnen bepaalde delen van zowel DNA als RNA virussen herkennen en bij interactie voor een downstream signaling cascade zorgen. Daaruit kan dan weer de activatie van allerlei pro-inflammatoire factoren/cytokines en genen volgen en het resultaat zal een (massale) activering van het immuunsysteem zijn, waaronder een verhoging van de temperatuur (wat een stimulans is voor immuunamplificatie). De algemene functie van TLRs is de activatie van drie grote signaling pathways: activatie van mitogen-activated protein kinases (MAPK), één of meer interferon regulatoire factoren (IRFs) & activatie van nuclear factor kappa B (NF-κB). Voorbeelden van cytokines die dan uiteindelijk tot expressie (kunnen) komen zijn IL-1β, IL-6, IL-18 en TNF.

[egos]

Duidelijk is dat de eerste symptomen bij koorts op basis van een infectie zijn: 
vasoconstrictie bloedvaten huid>bleek zien>koud hebben>rillen en klappertanden>hogere spiertonus en een hogere basaalstofwisseling.
Op deze manier zal het setpoint in de hypothalamus oiv PGE2 worden verhoogd
 
Uit het artikel haal ik niet de verklaring van het tweede en derde stadium van koorts.
Tijdens het tweede stadium van koorts wisselen het koud (rillen) en warm (zweten) hebben zich af. 
In het derde stadium wordt het setpoint weer naar de normale waarde teruggebracht. Het lichaam moet dan wel afkoelen. Dit gebeurt door te zweten. 
Hebben de prostaglandinen hier ook de hand in?

[Benm]

Wellicht is dat het geval, je vindt prostaglandine receptoren in heel diverse cellen in het hele lichaam, wat het soms lastig maakt om te onderzoeken waar ze allemaal binden en met welk effect. 
 
Overigens kan ook domweg het ontbreken van de prostaglandines zorgen voor een terugkeer naar de normale situatie. 

[Beresteyn]

In het eerste stadium lijkt er een positieve feedback loop te zijn, die voor een accumulatie van factoren en de verhoogde temperatuur zorgt. Op een gegeven moment lijkt er een inhiberend effect op te treden, doordat het immuunsysteem inmiddels op een bepaald level geactiveerd is. Erg duidelijk is het niet, maar ik vermoed dat het lichaam homeostase probeert te handhaven door ook negatieve feedback loops te activeren. Maar als de infectie nog actief is zullen er ook nog steeds stimulerende signalen zijn. Ik denk dat het de balans tussen de stimulerende en inhiberende effecten is die zorgt voor het afwisselend rillen en zweten, als gevolg van het schommelen van de temperatuur. Het rillen wordt onder andere veroorzaakt doordat acetylcholine (die geactiveerd kan worden door prostaglandinen) myocyten activeren om chemische energie om te zetten in warmte-energie om de temperatuur te handhaven. Deze zorgt ook voor de contractie van de <i>​musculus arrector pili</i>, die kippenvel veroorzaakt - ook om warmte vast te houden. Wat het zweten veroorzaakt weet ik niet, maar ik vermoed via vasodilatatie en de opening van arterioveneuze shunts alvorens warmteradiatie, -conductie en -convectie door de periferie en vervolgens verdamping via vocht.
 
Het eindstadium is nog een beetje een onbekend gebied. Zoals ik al zei zijn dus effecten waargenomen dat bijvoorbeeld cytokine synthese afneemt of minder wordt zodra er actieve immuuncellen aanwezig zijn op de ontstekingsplek. Ook is gezien dat warmte de transcriptie van sommige pro-inflammatoire cytokines remt (via HSF1). Ook wordt er gesuggereerd dat inhibitoren van pro-inflammatoire effectoren (verschillende medicijnen inhiberen bijvoorbeeld cyclooxygenase, die prostaglandinen activeren) de stimulans onderdrukken via een negatieve feedback loop om zodoende homeostase te handhaven en onnodige en additionele schade aan gezonde weefsels te voorkomen, aangezien het geactiveerde immuunsysteem en een verhoogde temperatuur in feite toxische effecten tot gevolg (kunnen) hebben dus je wil daar zo snel mogelijk weer van af.

[egos]

Maar als de infectie nog actief is zullen er ook nog steeds stimulerende signalen zijn. Ik denk dat het de balans tussen de stimulerende en inhiberende effecten is die zorgt voor het afwisselend rillen en zweten, als gevolg van het schommelen van de temperatuur.

Betekent dit misschien, dat endogene pyrogenen (PGE2) en de endogene antipyrogenen (PGE1 en PGE3) elkaar bestrijden, waardoor de temperatuur schommelt en rillen en zweten afwisselend de symptomen zijn?
 

Het eindstadium is nog een beetje een onbekend gebied. Zoals ik al zei zijn dus effecten waargenomen dat bijvoorbeeld cytokine synthese afneemt of minder wordt zodra er actieve immuuncellen aanwezig zijn op de ontstekingsplek. Ook is gezien dat warmte de transcriptie van sommige pro-inflammatoire cytokines remt (via HSF1). Ook wordt er gesuggereerd dat inhibitoren van pro-inflammatoire effectoren (verschillende medicijnen inhiberen bijvoorbeeld cyclooxygenase, die prostaglandinen activeren) de stimulans onderdrukken via een negatieve feedback loop om zodoende homeostase te handhaven en onnodige en additionele schade aan gezonde weefsels te voorkomen, aangezien het geactiveerde immuunsysteem en een verhoogde temperatuur in feite toxische effecten tot gevolg (kunnen) hebben dus je wil daar zo snel mogelijk weer van af.

Zoals ook Benm opmerkt, zou het eindstadium, waarbij het normale setpoint weer ingesteld wordt, worden veroorzaakt doordat de macrofagen het sein brandt meester geven en de PGE2-afgifte in de hypothalamus wordt geremd. 
Blijft de vraag of dan de kerntemperatuur reflectorisch naar de oude waarde teruggezet wordt door vasodilatatie (straling en geleiding), zweten (verdamping), verhoogde hartslag en ademhaling, activering van RAAS en het vertragen van de basaalstofwisseling? Of speelt PGE3 ook nog een actieve rol bij het remmen van de ontsteking en het stimuleren van het immuunsysteem?

[Benm]

Ik denk de normale temperatuur bereikt wordt via de gebruikelijke mechanismen om de lichaamstemperatuur te handhaven. 
 
Wat effectief is zal afhankelijk zijn van de omgeving: zweten heeft niet zoveel zin als je in een ~100% luchtvochtigheid zit en in een warme omgeving, pakweg in een regenwoud of iets dergelijks. In het nederlandse klimaat is zweten normaliter voldoende koeling, voor zover we  uberhaupt koeling nodig hebben. Overigens krijg je ook wel vasodilatatie erbij om meer bloed langs het oppervlak te circuleren, dat maakt zweten efficienter als er iets te verdampen valt, en zo niet helpt het middels straling, convectie en desnoods geleiding (in een zwembad springen oid). 
 
Op zich is het een interessant fenomeen, het lichaam lijkt bijvoorbeeld nauwelijks te "weten" in welke situaties zweten wel of geen zin heeft. In een hete, vochtige omgeving heeft het geen enkel nut, denk aan situaties waar het zweet letterlijk van je af druipt en daarmee alleen vocht verliest, maar geen warmte dankzij verdamping. 
 
De andere kant op zie je ook iets redelijk paradoxaals: "kippenvel" is feitelijk gewoon het uitstrekken van de haren in je 'vacht' zodat er een isolerende laag ontstaat - iets dat prima werkt als je pakweg een hond bent, maar met de gemiddelde lichaamsbeharing van een mens zet het weinig zonden aan de dijk, zeker niet als je ook al kleding draagt. Uiteraard levert de energie die het kost om die haren rechtop te zetten ook wel een beetje warmte op, maar ik vermoed dat dat niet zoveel is - mechanismes als rillen en klappertanden leveren een stuk meer warmte op als normaal metabolisme onvoldoende is. 

[egos]

Uit een literatuurstudie in het kader van een masterproef las ik het volgende.
 
Er zijn 4 verschillende fasen tijdens koorts bij warmbloedigen.
 
Er zijn vier verschillende fasen tijdens koorts.


 
De eerste fase wordt ook wel het prodromale stadium genoemd. 
Dit gaat over een tijdspanne van 15-90 minuten, waarbij er een uitscheiding is van endogene pyrogenen in de circulatie. Door vorming van PGE2 zal de setpoint worden verhoogd in de hypothalamus.

 
De tweede fase is het stadium incrementum, 
De temperatuur stijgt. Dit komt doordat er een daling is in “firing rate” van de warmtegevoelige neuronen door de endogene pyrogenen. Typische symptomen zijn perifere vasoconstrictie en hevig rillen.

 
De derde fase is het stadium acme of fastigium, waarbij de hoge lichaamstemperatuur constant blijft. 
Dit komt doordat het nieuwe setpoint is bereikt en dat er algemeen een hoger metabolisme ontstaat. Het lichaam zal warm aanvoelen door de vasodilatatie in de huid, zal ook meer zweten en er zal veel energie verloren gaan om aan deze hoge graad van metabolisme te voldoen. Er wordt warmte verloren door conductie, convectie en radiatie.

 



De laatste fase is het stadium decrementum. 
In deze fase zal koorts verdwijnen doordat de pyrogenen gaan verdwijnen ter hoogte van de hypothalamus. Dit zal de lichaamstemperatuur doen dalen. Door de daling in pyrogenen, zal het aantal ontladingen van de warmtegevoelige neuronen stijgen. Dit kan fysiologisch gebeuren of d.m.v. antipyretica. Wanneer de daling te snel gebeurt (tussen 1 en 2 uur) dan zal de patiënt in een crisis vallen. De pols en de ademhalingsfrequentie zal ook sterk dalen met de dood tot gevolg. Daarnaast is er een langzamere daling van de temperatuur of ook wel lysis genoemd. De overtollige warmte verdwijnt door vasodilatatie in de huid en door te zweten.
 
Tot zover de literatuurstudie over de inzichten over de ontwikkeling van koorts bij inflammatie.
Voor het gemak zou ik stadium 1 en 2 als één fase willen noemen ivm de eerste symptomen van koorts.
De symptomen tijdens het laatste stadium (decrementum) en de verklaring hiervoor zijn inmiddels duidelijk. 
In stadium fastigium (3) wordt niet gesproken over een schommeling van de temperatuur, maar over een constante hogere temperatuur. Hier zou ik mijn standpunt moeten bijstellen, terwijl ik het afwisselen van koud en warm (rillen en zweten) wel heb ervaren tijdens een opgelopen griep.

[Benm]

Dat afwisselend warm en koud hebben is toch wel een herkenbaar fenomeen, maar de vraag is natuurlijk wat de oorzaak daarvan kan zijn. 
 
Misschien is het gewoon lastig om een hogere temperatuur stabiel te houden, en heb je een soort 'overshoot': Je zet de 'thermostaat' van 37 naar 39 graden, gaat maximaal stoken waardoor je voorbij die 39 graden schiet en moet vervolgens weer afkoelen. Op zich lijken die 2 graden niet zoveel te zijn, maar als je kerntemperatuur 2 graden onder normaal daalt (bijvoorbeeld als je het water valt oid) heb je het ook extreem koud. Op zich is 2 graden beneden normaal niet direct levensbedreigend, maar je lichaam gaat op dat moment wel alles doen wat mogelijk is om de temperatuur omhoog te krijgen, wellicht ook wel tot het punt waarbij het het 'doel' van 37 graden een stukje voorbij schiet op het moment dat je uit het water gevist wordt. 

[egos]

Omdat het idd een herkenbaar fenomeen is, zou er een wetenschappelijke verklaring voor moeten zijn. Ik kan die helaas nergens vinden.
 
In het stadium fastigium (3) wordt gesteld dat de nieuwe hogere kerntemperatuur constant blijft. Het lichaam blijft dan warm aanvoelen.
Dit zou in mijnsinziens alleen voor febris continua gelden waar de temperatuur dagen tot weken boven de koortswaarde blijft.
Voor de meeste andere vormen: febris intermittens (met tussenpozen optredende koorts), febris remittens (temperatuur schommelt maar niet onder de koortswaarde), febris recurrens (terugkerende koorts na koortsvrije periode), febris undulans (stijgende temperatuur afgewisseld met normale temperatuur) en febris inversa (ochtendtemperatuur is hoger dan later op de dag), zou de afwisseling van het koud en warm hebben ofwel rillen en zweten wel eens van toepassing kunnen zijn in het stadium fastigium.

[Beresteyn]

Dat afwisselend koud en warm aanvoelen komt denk ik door het verschil in temperatuur tussen het bloed en de rest van het lichaam. Overigens geloof ik niet dat de verhoogde temperatuur constant blijft. Weliswaar is er in koorts sprake van een verhoogde set point, dus een verhoogde tolerantie, maar het systeem zal altijd een balans vormen tussen homeostase en febriele stimulators. De temperatuur zal dus wel persisteren, maar echt constant is het niet. Op deze manier zal (als het goed is) de kerntemperatuur nooit hoger dan 41-42 ºC worden, gereguleerd door onder andere AVP (ADH), α-MSH en lipocortin-1. 

[Benm]

Het is een lastige: anecdotisch wordt het gevoel van afwisselend koud en warm voelen heel vaak gemeld, met koorts als gevolg van diverse oorzaken (bijvoorbeeld viraal bij griep en parasitair bij malaria etc). De frequentie waarmee de sensatie afwisselt is een half uur tot enkele uren, maar ik heb geen idee of de daadwerkelijke kerntemperatuur ook schommelt of niet. Je zou denken van wel puur als gevolg van zweten en rillen, maar de variatie zou natuurlijk erg klein kunnen zijn (kleiner naarmate het elkaar sneller afwisselt). 
 
Wellicht is het niet zo interessant om dit verder te onderzoeken voor klinisch gebruik, of je nou 1 of 2 graden verhoging hebt maakt qua behandelwijze niet direct een enorm verschil. 
 
Moleculair-biologisch vind ik het echter wel interessant: is het domweg overshoot, of is het een gevolg van verschillende mechanismen de elkaar op een gegeven punt gaan tegenwerken? Wellicht letterlijk vergelijkbaar met mechanisme A dat de kachel op stookt en mechanisme B dat vervolgens het raam open doet om af te koelen? 

[Beresteyn]

Zover ik kan achterhalen kan de kerntemperatuur bij koorts op een dag met ongeveer 1 graad Celsius fluctueren en de temperatuur volgt, net als in een gezond individu, een circadiaan ritme waarbij de normale fluctuaties zichtbaar zijn. Ik hou het vooralsnog op de balans tussen positieve en negatieve thermoregulatoire mediatoren, die ervoor zorgt dat de temperatuur in een verhoogde toestand blijft maar niet té hoog. 
 
Over het koud en warm voelen las ik dat in het thermoregulatoire domein van je brein is een bepaald set point ingesteld. Om warmte vast te houden krijg je onder andere perifere vasoconstrictie. De temperatuur wordt continu gemeten door thermoreceptoren. Zodra het lichaam zich dus instelt op een verhoogde temperatuur wordt er in de perifere delen van het lichaam een relatief lage temperatuur gemeten omdat je lichaamstemperatuur op dat moment in feite lager is dan de set point en dit zou dan voor de sensatie van kou zorgen. Op een gegeven moment bereikt de kerntemperatuur een plafond (ca. 41-42 graden Celsius) en moet het lichaam zijn warmte ergens kwijt. Dat gebeurt in de periferie en dan scheidt men de warmte onder andere via vocht uit in de vorm van zweet. 

[Benm]

Dat klinkt ergens wel interessant, bij koorts is de gradient tussen kern en periferie waarschijnlijk sterker dan onder normale toestand, in ieder geval bij gelijke omgevingstemperatuur. 
 
Maar dat laatste kan behoorlijk verschillen tussen het niet onaangenaam koud of warm hebben, zeg een omgeving van 20-25 graden met een niet idioot hoge luchtvochtigheid vinden de meeste mensen wel aangenaam - en iets lager ook nog wel met wat kleding. Dat is een verschil van 5 graden, aanzienlijk meer dan die tussen normale kerntemperatuur en extreme koorts. 

[egos]

Zover ik kan achterhalen kan de kerntemperatuur bij koorts op een dag met ongeveer 1 graad Celsius fluctueren en de temperatuur volgt, net als in een gezond individu, een circadiaan ritme waarbij de normale fluctuaties zichtbaar zijn. 

Het circadiane ritme wordt niet gevolgd bij febris inversa, waarbij de ochtendtemperatuur in de ochtend juist hoger is dan 's avonds, zoals bijvoorbeeld bij tuberculose.
 

Over het koud en warm voelen las ik dat in het thermoregulatoire domein van je brein is een bepaald set point ingesteld. Om warmte vast te houden krijg je onder andere perifere vasoconstrictie. De temperatuur wordt continu gemeten door thermoreceptoren. Zodra het lichaam zich dus instelt op een verhoogde temperatuur wordt er in de perifere delen van het lichaam een relatief lage temperatuur gemeten omdat je lichaamstemperatuur op dat moment in feite lager is dan de set point en dit zou dan voor de sensatie van kou zorgen. Op een gegeven moment bereikt de kerntemperatuur een plafond (ca. 41-42 graden Celsius) en moet het lichaam zijn warmte ergens kwijt. Dat gebeurt in de periferie en dan scheidt men de warmte onder andere via vocht uit in de vorm van zweet. 

 
Klopt. Dit gebeurt in het stadium incrementum. De temperatuur stijgt het moet warmer worden. Er treedt dus een koude sensatie op met de daarbij behorende symptomen van rillen etc.
Als het hogere setpoint is bereikt, (stadium fastigium) voelt het lichaam warm aan. Men krijgt het warm. Door vasodilatatie en zweten warmte proberen kwijt te raken. Hetgeen ook in stadium 4 (decrementum) gebeurt, waarbij er geen PGE2 meer is en de kerntemperatuur gaat dalen.
Dit gebeurt achtereenvolgens! Eerst heb je het koud en dan heb je het warm. Maar ik zoek (misschien tevergeefs) naar een stadium, waarin de sensatie koud en warm elkaar afwisselen los van de omgevingstemperatuur