Het effect van xanthinederivaten bij post-punctionele hoofdpijn

[The artist]

Ik heb een vraag over Euphylline, ook wel Theofylline genoemd, een xanthinederivaat, dat in de eerste plaats gebruikt wordt bij patiënten met astma en COPD. Het wordt op regelmatige basis toegediend bij patiënten waarbij er sprake is van post-durale punctie hoofdpijn (PDPH), dit in combinatie met een platliggende houding, een effectieve dosering wordt geschat op 200-400mg per 24 uur. 
 
Er doen speculaties de ronde dat het voldoende effectief zou zijn mits een voldoende hoge dosis, terwijl anderen zich baseren op zogenaamde recente onderzoeken waaruit het effect ervan ongeacht de dosering verwaarloosbaar is gebleken, ik kan enkel niet meteen recente studies hierover terugvinden. Theofylline zal binnenkort ook uit de handel worden gehaald heb ik vernomen, maar of dit is vanwege het feit dat het niet werkzaam zou zijn weet ik zelf niet.
 
Welke link zou er toch kunnen bestaan tussen de toediening van Theofylline en het verdwijnen van PDPH, aangezien xanthinederivaten een vaso- en bronchodilaterend effect uitoefenen? 
 
(Aanvullend), zijn er studies die andere therapieën aanbevelen bij PDPH, naast de bloedpatch en de strikte bedrust, waarvan dit laatste ook achterhaald zou zijn? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

[anusthesist]

'Het wordt op regelmatige basis toegediend'.

Oh ja? Ik ben wel benieuwd waar dan?

Heb in 5 verschillende ziekenhuizen gewerkt (+stages gedaan) en nog nooit theofylline voorgeschreven zien worden bij patiënten met post-punctionele hoofdpijn.

De onderzoeken die ik erover lees zijn mwoah mwoah. Ja, wel wat effect, maar in kleine sample sizes en zeer homogene groepen (bijna alleen vrouwen tussen 30 en 40).

Bovendien staat theofylline niet geregistreerd alszijnde een medicijn tegen post-punctionele hoofdpijn, dus gebruik is off-label en dan moet je wel een héél goed verhaal hebben mocht er iets misgaan...

De gouden standaard blijft: liggen en veel drinken en OCT pijnstillers nemen. Is de hoofdpijn na 24 uur niet minder dan kun je inderdaad een bloodpatch overwegen.

Waarom het effectief is? Geen idee. Ik lees iets over dat het effect heeft op het centraal zenuwstelsel, misschien kun je in die richting verder zoeken?

[The artist]

Ik krijg de indruk dat dit je wel heel erg verbaast? Maar het was eigenlijk een heel serieuze vraag hoor. Op onze neurologie afdeling in België, wordt effectief theofylline intraveneus opgestart als onderdeel van de therapie bij PDPH, enkel leek niemand in duidelijke lijnen te kunnen beargumenteren waarom deze therapie zinvol zou kùnnen zijn, op de aanwezigheid van wat positieve onderzoeksresultaten na.
 
 
Ja maar, stage (edit: gewerkt) hebben in 5 verschillende ziekenhuizen betekent nog geen garantie om met alle mogelijke therapieën gekend te zijn, dat maakt het elders niet minder goed, wij krijgen geregeld assistenten uit Nederland over de vloer die menen dat het verschil in de manier van werken en de toepassing van bepaalde therapieën toch relatief groot is. Maar dit had ik eerlijk gezegd niet verwacht. 
 
Toevallig dit artikel geraadpleegd daarnet? Blijkbaar toch een significant verschil wat betreft hoofdpijnreductie bij toediening van een placebo en het werkzame product. Het aantal proefpersonen, leeftijd, e.d. kan ik helaas niet afleiden uit deze abstract. 
 
Ergün U, Say B, Ozer G, et al. Intravenous theophylline decreases post-dural puncture headaches. J Clin Neurosci. 2008;15:1102–1104.

[NW_]

@ The artist
 
Ik ken niet veel van geneeskunde, en kan je dus ook geen waardevolle inhoudelijke input leveren. Uit je bericht maak ik wel op dat je geen volledige toegang hebt tot het artikel dat je vermeld. Ik heb dan ook even voor je het aantal proefpersonen en de gemiddelde leeftijd opgezocht. Dit staat in het artikel vermeld.
 
"De onderzochte doelgroep bestond uit 10 vrouwen (58,8%) en 7 mannen (42,2%) met een leeftijd tussen 19 en 46 j. De controlegroep bestond uit 8 vrouwen (50%) en 8 mannen (50%) tussen de 23 en 44 jaar. De gemiddelde leeftijd bedroeg  31,75 +/- 6,32 voor de onderzochte groep en voor de  31,88 +/- 7,55 controlegroep. Er was geen significant verschil in gemiddelde leeftijd tussen beide groepen (p = 0,50 en p = 0,73 respectievelijk)."
 
Indien je dit wenst kan ik je gerust de paper doormailen in pb. Laat maar weten indien nodig.

[anusthesist]

Ik ben inderdaad heel erg verbaasd, dat heb je goed gelezen in mijn post Dat het een serieuze vraag was, had ik begrepen, anders had ik geen serieus antwoord gegeven.

Natuurlijk is therapie in 5 ziekenhuizen niet gelijk aan therapie in alle andere ziekenhuizen, maar een snelle blik in de richtlijnen van de NVN levert ook nul op het rekest op. Met andere woorden: het is ook geen nationale richtlijn. In België kan dat prima anders zijn en het verbaast met niets als dát ook de crux is.

Dat betekent niet dat het niet gegeven kan of mag worden in Nederland. Zo geven nog sommige artsen ook dexamethason bij lumbale hernia's. Er is heel veel off-label gebruik van medicijnen maar het off-label gebruik van theofylline bij post-punctionele hoofdpijn ben ik nog nooit tegengekomen in de praktijk.

En ik kan serieus niets zinnigs bedenken waarom theofylline effectief kan zijn bij post-punctionele hoofdpijn; het moet haast wel een effect hebben op de intracraniële druk, want het zal niets doen op de dura. Dus op één of andere manier gaat de intracraniële druk omhoog, althans, dat vermoed ik. Nog een reden om het niet voor te schrijven: ik snap het niet haha. Is er ergens een hypothese waarom theofylline effectief zou kunnen zijn? Ben wel benieuwd.

C'est tout

@ NW:

Ik denk -mits je toch toegang hebt- beter een stel Cochrane-reviews kunt gebruiken als bron omdat dit meta-analyses betreffen. Een trial met N=17 word ik -en ik neem aan iedereen die geneeskunde bedrijft- niet echt warm van Maar zeker bedankt voor het meedenken!

[The artist]

@ NW 
 
Dat ziet er maar triestig uit. Ik kon het artikel uiteindelijk te pakken krijgen via Sciencedirect, maar soms gebeurt het dat ik moet herinloggen en mij dus geen toegang wordt verleend, maar alleszins bedankt. 
 
@ Anusthesist
 
Ik merkte het. Maar vriendelijk van je dat je de moeite neemt. Ik geloof trouwens dat er niets anders op zit dan een keer een (Erasmus)stage te lopen hier in België  
 
Maar goed, ik heb nog eens gekeken in de literatuur hier en daar, maar ik vind het allemaal wat vaag eerlijk gezegd. Wel wat dierstudies m.b.t. theophylline (uiteraard niet aan de orde), en zoals je aangaf wat kleinschalige (humane) onderzoeken, niet zo representatief dus. 
 
Wat me wel opvalt is dat de pijn ondanks de kleinschaligheid van de studies wel vermindert na toediening van theophylline bij bijna alle testpersonen, maar wat ik me hier afvraag is of het gewoon een manier is om het oorzakelijke probleem te maskeren, of dat het daadwerkelijk inspeelt op het uitlekken van liquor wat zorgt voor een reductie van de pijnklachten.
 
Dit laatste zou dan kunnen zijn  ten gevolge van een vasoconstrictie t.h.v. de cerebrale venen die optreedt nadat theofylline de adenosinereceptoren t.h.v. de hersenen heeft geblokkeerd (zie onderaan). Zie je hier een beetje logica in? 
 
Is er trouwens een verband tussen het stijgen van de intracraniële druk t.g.v. een (vermoedelijk lokale?) vasocontrictie? Ik zou net denken een verlaging, aangezien er minder bloed door de venen wordt gepompt aldaar. 
 
Ik weet niet of deze hypothese, als het daar zelfs al op lijkt, een beetje de lading dekt, maar ik zou het anders ook niet weten op deze moment. 
 
Bronnen:
 
"Theophylline and theobromine are active metabolites of caffeine which have been identified in all species studied".
 
"One likely mechanism of xanthine action is the blockade of brain adenosine receptors (Bruns et al., 1980; Snyder, Katims, Annau, Bruns & Daly, 1981)".
 
"Herrschaft (1997) found that xanthine derivates such as aminophylline as well as theofylline exterted cerebral vasoconstriction".
 
"Skinhoj and paulson (1970) demonstrated that xanthines also exert a direct vasocontrictor effect on brain vessels at phyiosologic PaCO2 levels".