Chemische rol van halogeengroepen in hormonen

[PhilipVoets]

Dag,

Ik heb twee vragen, die in de kern raken aan hetzelfde, namelijk de chemische rol van halogeengroepen in biomoleculen. Ik hoop dat iemand met een meer fundamenteel-scheikundige achtergrond hier zijn/haar licht over wil laten schijnen.

1. De schildklier is het enige orgaan in het menselijk lichaam dat jodium gebruikt. Schildklierhormonen (gejodeerde tyrosinederivaten) komen in twee relevante fracties voor in het lichaam, namelijk T₃ (drie jodinegroepen; biologisch actief) en T₄ (vier jodinegroepen, biologisch veel minder actief en in de perifere weefsels door dejodinases omgevormd in T₃). Hoewel iedereen weet dát jodium nodig is voor schildklierhormoonvorming, lijkt niemand te weten waarom precies. Wat is nu de scheikundige rol van die jodinegroepen en waarom jodine en niet een ander halogeen, zoals fluor of chloor? Beïnvloedt de relatief lagere elektronegativiteit van jodine de hormoon-receptor-interactie op een gunstige manier? En blijkbaar komt het vrij nauw met het aantal jodinegroepen, want de biologische activiteit van zowel T₂ (metaboliet) als T₄ is duidelijk lager dan die van T₃.

2. Verschillende synthetische glucocorticosteroïden zijn gehalogeneerd op C9 (o.a. fluoride op C9 in dexamethason en betamethason). Al deze gehalogeneerde steroïden lijken potenter en lijken een langere halfwaardetijd te hebben dan ongehalogeneerde steroïden. Wat is de rol van deze halogeengroep t.a.v. receptoraffiniteit/potentie, maar ook (blijkbaar) plasmahalfwaardetijd (minder gunstig substraat voor afbrekende enzymen?)

Enige toelichting is zeer welkom!

H. gr.

[Marko]

Dag,

Ik heb twee vragen, die in de kern raken aan hetzelfde, namelijk de chemische rol van halogeengroepen in biomoleculen. Ik hoop dat iemand met een meer fundamenteel-scheikundige achtergrond hier zijn/haar licht over wil laten schijnen.

1. De schildklier is het enige orgaan in het menselijk lichaam dat jodium gebruikt. Schildklierhormonen (gejodeerde tyrosinederivaten) komen in twee relevante fracties voor in het lichaam, namelijk T₃ (drie jodinegroepen; biologisch actief) en T₄ (vier jodinegroepen, biologisch veel minder actief en in de perifere weefsels door dejodinases omgevormd in T₃). Hoewel iedereen weet dát jodium nodig is voor schildklierhormoonvorming, lijkt niemand te weten waarom precies. Wat is nu de scheikundige rol van die jodinegroepen en waarom jodine en niet een ander halogeen, zoals fluor of chloor? Beïnvloedt de relatief lagere elektronegativiteit van jodine de hormoon-receptor-interactie op een gunstige manier? En blijkbaar komt het vrij nauw met het aantal jodinegroepen, want de biologische activiteit van zowel T₂ (metaboliet) als T₄ is duidelijk lager dan die van T₃.

2. Verschillende synthetische glucocorticosteroïden zijn gehalogeneerd op C9 (o.a. fluoride op C9 in dexamethason en betamethason). Al deze gehalogeneerde steroïden lijken potenter en lijken een langere halfwaardetijd te hebben dan ongehalogeneerde steroïden. Wat is de rol van deze halogeengroep t.a.v. receptoraffiniteit/potentie, maar ook (blijkbaar) plasmahalfwaardetijd (minder gunstig substraat voor afbrekende enzymen?)

Enige toelichting is zeer welkom!

H. gr.

Ik kan niet zoveel specifieks zeggen over deze voorbeelden, maar wel een paar algemeenheden:

1. jodiumatomen zijn groot, een stuk groter dan koolstof en veel groter dan waterstof. De betere binding van T₃ tov T₄ kan dus gewoon een sterisch effect zijn.
2. Het effect van fluor is erg complex. F is erg elektronegatief, trekt dus hard aan het bindingselektronenpaar en zal de vrije elektronenparen ook "voor zichzelf" willen houden. Consequentie daarvan is dat het C-F fragment minder polariseerbaar is, terwijl juist die polariseerbaarheid van belang kan zijn in het aangaan van een binding met een andere stof (bijvoorbeeld water) en in het verloop van reacties. Ultiem gevolg kan zijn dat het molecuul minder polair c.q. meer lipofiel wordt.

[PhilipVoets]

Zoals altijd weer dank voor het meedenken. Ik gokte dat een eigenschap die fysiologisch zo uniek is, scheikundig ook (een) unieke eigenschap(pen) met zich mee zou brengen, maar misschien is het gewoon "toevallig" zo geëvolueerd. Ik vraag me vooral af wat er dan zou gebeuren als je de joodgroepen door bijvoorbeeld chloorgroepen zou vervangen...

[Marko]

Zoals altijd weer dank voor het meedenken. Ik gokte dat een eigenschap die fysiologisch zo uniek is, scheikundig ook (een) unieke eigenschap(pen) met zich mee zou brengen, maar misschien is het gewoon "toevallig" zo geëvolueerd. Ik vraag me vooral af wat er dan zou gebeuren als je de joodgroepen door bijvoorbeeld chloorgroepen zou vervangen...

Een paar gevolgen: Chloor is meer elektronegatief. Met een chloor erop zal de benzeenring een lagere elektronendichtheid hebben; dat heeft gevolgen voor de binding aan de receptor. Daarnaast is chloor een betere vertrekkende groep bij nucleofiele aromatische substituties. Het molecuul wordt daardoor gevoeliger voor reacties met bijvoorbeeld amines waar het zijn activiteit door verliezen.

Er zijn dus wel wat redenen te verzinnen waarom de structuur is zoals die is…

[PhilipVoets]

En speelt het feit dat schildklierhormoon eerst door de celmembraan (fosfolipidendubbellaag) moet diffunderen om bij zijn cytosolreceptor te komen nog een rol? Ik kan me voorstellen dat met meer elektronegatieve halogenen het molecuul meer polair wordt en dus moeilijker door een vetlaag diffundeert. Ik begrijp inderdaad dat van de mogelijke halogenen jood misschien de meest wenselijke is, maar rest nog altijd de vraag waarom er überhaupt dan halogeengroepen aan de benzeenring gekoppeld zitten en waarom precies drie (i.p.v. twee of vier) voor biologisch optimale activiteit.

[PhilipVoets]

Het was even zoeken, maar de kaap is gerond. Review van M. Sondal et al. (Halogen Bonding in the Molecular Recognition of Thyroid Hormones and Their Metabolites by Transport Proteins and Thyroid Hormone Receptors, 2020) beantwoordt de eerste vraag:
"Halogen bonding (XB) is an attractive interaction between a halogen atom and an electron donor. Although halogens are electron-rich atoms, they act as electrophiles in these types of interactions. This is due to the presence of a significant positive charge (σ-hole) on the halogen atoms in organic halides along the R-X (R = carbon, nitrogen, halogen) bond. With an increase in the polarizability down the group from fluorine to iodine, the positive charge on the σ-hole increases, which leads to an increase in the strength of XB (...) Thyroid hormones (THs) are naturally occurring iodinated small molecules that are synthesized by the thyroid gland and carried to various target organs by several serum transport proteins, such as transthyretin, human serum albumin, and thyroxine-binding globulin. Interestingly, all these proteins form XBs with THs and these interactions play important roles in the high affinity binding. Furthermore, TRs, such as TRα and TRβ, also form XBs with the 3-iodine of THs and triiodothyroacetic acid, an endogenous TH metabolite that shows thyromimetic activity."

Verschil in bindingsaffiniteit tussen T3 (sterker) en T4 (zwakker) wordt inderdaad verklaard door sterische effecten van grote jodiumgroepen, waarbij er bij T4 dus een extra grote jodiumgroep "in de weg zit".