Aminozuursubstitutie in active site van receptor

[PhilipVoets]

Dag,

Ik vroeg me af wat je t.a.v. ligand-receptorbinding mag verwachten van een heterozygote puntmutatie (één allel gemuteerd, andere allel is wild-type) in het TSHR-gen, waarbij de nucleotideverandering c.2104C>G resulteert in de aminozuursubstitutie p.(G1n702G1u) in het TSH-receptoreiwit. Er verandert een geconserveerd aminozuur, namelijk glutamine in glutamaat (dus volgens mij verandert er concreet in de active site van de TSH-receptor een amidegroep in een carboxylgroep). De ligand in kwestie is het glyoproteïne TSH. De kliniek (milde hyperthyreoïdie met hierbij thyreotoxicose) suggereert dat het zou moeten gaan om een activerende mutatie. Is er reden om aan te nemen dat TSH makkelijker bindt met een carboxylgroep (i.p.v. amidegroep) in de active site? Of kan deze verandering resulteren in een receptor die ongeacht ligandbinding chronisch in geactiveerde modus staat en signaaltransductie continu gaande blijft? Deze specifieke mutatie in het TSHR-gen is niet eerder beschreven, maar in algemene zin leiden activerende heterozygote puntmutaties in het TSHR-gen wel tot een klinisch/biochemisch beeld dat bekend staat als "familiaire autosomaal dominante non-auto-immuunhyperthyreoïdie" (FNAH); een zeer zeldzame aandoening (<150 gevallen wereldwijd). De familieanamnese is hier niet bijdragend, mogelijk een "de novo"-mutatie of een fenotype in andere familieleden dat te mild is om al eerder voor aan de bel te hebben getrokken.

Alle overwegingen zijn zeer welkom. Dank alvast!